兽用抗菌药与食品安全的关系

（作者：华中农业大学/国家兽药残留基准实验室  郝海红、黄玲利、程古月、陈冬梅、刘振利、袁宗辉）
 

兽用抗菌药是防治动物疾病和人畜共患病的有效武器，是改善动物生产性能、提高饲料转化效率的法宝，在降低食品中病原细菌的污染和保障食品供应上发挥着重要的作用，具有不可替代的地位。兽用抗菌药虽然可能给食品安全带来残留和耐药性等问题，但我国农业部等政府部门制定了最高残留限量制度、休药期制度和其他一系列残留监控手段来进行监控。而兽用抗菌药使用导致人体耐药病原菌治疗失败的风险尚无定论，也无证据显示耐药菌从“农场到餐桌”的传播，且禁用兽用抗菌药未必是解决耐药性问题的最好手段。因此，在兽用抗菌药与食品安全之间，人们需要进行客观的认识和理性的判断。

一、兽用抗菌药在食品安全中的作用

自20世纪40年代以来，青霉素类、氨基糖苷类、四环素类等各类抗菌药不断被引入动物生产，在食品动物养殖和食品安全中发挥了两方面的作用：（1）兽用抗菌药是防治动物疾病和人畜共患病的最有效武器，可以降低食品中病原细菌的污染，保障食品安全；（2）兽用抗菌药是改善动物生产性能、提高饲料转化效益的法宝，可以在世界人口持续增长和动物性产品短缺日益加剧的情况下，保护养殖环境和保障食品供应量。

（一）兽用抗菌药在减少动物性食品污染中的作用

随着集约化养殖业的发展，动物病原菌的发生频率越来越高。在已知的350多种动物传染病中，至少有200多种为人畜共患病。据WHO统计，美国每年有330～1230万人患食源性疾病，3900人死亡，损失65～349亿美元(WHO, 2007)。

无论是饲料添加还是混饮，兽用抗菌药都能减少动物性食品污染的风险。例如，维吉尼亚霉素能有效控制鸡产气荚膜梭菌；新霉素可显著减少动物粪便中大肠杆菌O157:H7的数量；庆大霉素可减少细菌对禽蛋和禽肉的污染；替米考星等大大降低了弯曲杆菌等食源性病菌对动物屠体的污染。试验研究结果也表明，不使用抗菌药添加剂的肉鸡携带弯曲杆菌的比例要比饲喂抗菌药的肉鸡高出3倍(Hurd, 2011)。

随着欧盟禁令的实施，禽肉中产气荚膜梭菌的分离率大大增加，人群中因产气荚膜梭菌及其毒素引起食物中毒和坏死性肠炎的发病率也随之增加。此外，鸡群感染产气荚膜梭菌后，体重整齐度差，在加工时肠道更易破裂，鸡胴体更易受细菌污染，从而危害食品卫生。丹麦禁用抗菌促生长剂后，食源性弯曲杆菌在人群中的发病率显著增加。与欧盟不同，美国没有禁止饲用抗菌促生长剂。1996年~2006年期间，美国人群中食源性疾病发生率总体下降23%，弯曲杆菌和沙门氏菌感染率分别下降30%和17%。据推测，禁用维吉尼亚霉素等抗梭菌药，将致美国每年4万人感染弯曲杆菌病而死亡。美国风险评估专家Hurd教授认为：患病动物对人类公共健康的风险远远大于耐药性风险，因为亚临床患病动物免疫力下降，更易携带或感染沙门氏菌和弯曲杆菌等食源性致病菌；同时患病动物内脏粘连，可增加食品加工过程中食源性病原菌的污染机会。因此，兽用抗菌药的使用，除防治动物疾病外，还从“源头”上阻止了人畜共患菌传播，降低人畜共患病发生几率，在更深层面上保障食品安全、公共卫生安全和人类生命健康(Hurd, 2011)。

（二）兽用抗菌药在动物性食品供应中的作用

早在20世纪40年代，有养殖业主就发现，饲喂含青霉素发酵药渣饲料的猪生长较快；饲料中添加少量链霉素能促进雏鸡生长；金霉素、土霉素和磺胺类等药物对犊牛、猪和禽等都有促生长作用。后来的科学研究也证实，兽用抗菌药可使肠壁和绒毛固有层变薄，改善肠道菌群的结构，从而提高养分的消化率，促进动物生长效率。有数据显示，饲喂抗菌药，可使肉鸡的饲料率提高0.016 kg/kg活重(1.78比1.796)，生产率和成活率也明显改善；可使生长肥育期的日粮能量、氮和磷的消化率分别提高5.1%、1.8%和3.4%；饲喂泰妙菌素、那西肽、盐霉素后，猪的背膘厚和脂肪分别减少9.7％和8.0％，眼肌面积和瘦肉率增加9.8％和4.4％；添加盐霉素，可显著减少母猪带菌率，使仔猪肠道C型产气荚膜菌的数量减少43%；母猪、仔猪同时使用盐霉素，仔猪腹泻率显著减少，断奶重提高15.82%，成活率提高13.95%；空怀母猪饲喂金霉素，受胎率提高4.1%，产仔率提高5.8%，窝产活仔数提高0.25头；添加金霉素还能提高存活仔猪数和断奶时体重，且金霉素与支原净合用，效果提高3～8倍(Hao et al., 2014)。

相反，欧盟限制兽用抗菌药后，动物生产效率大受影响。据调查，丹麦自禁用抗菌药后，断奶猪的平均日增重从1995年的422g下降到2001年的415g，同期死亡率从2.7增加到3.5%。瑞典断奶仔猪死亡率平均提高1.5%，断奶仔猪达25 kg体重的天数延长6 d，其他高密度养殖动物的细菌感染率上升，饲料成本增加，料肉比和上市时间等逐年下滑，既使在十年后，整个国家的养殖生产也仍无法恢复到从前。

面对全球人口的迅速增长，动物性产品需求量的增加，如果全面禁用抗菌促生长剂，全球将多养禽类25%，多花30亿美元，才能获得目前的产量，维持现有的禽产品供应水平。中国作为集约化养殖大国，如果中国也禁用抗菌促生长剂，其负面影响可能会更大、更广。

二、兽用抗菌药在食品安全中的地位

相比品种改良和抗生素替代品，兽用抗菌药在保障食品安全和食品供应方面的地位不可动摇。

（一）动物品种改良不可替代兽用抗菌药

与动物品种改良相比，兽用抗菌药对于提高动物养殖生产效率，保障食品供应中的作用立竿见影。在动物品种改良的进程中，以传统的纯系繁育和配套杂交为基础的动物品种改良技术周期长；而以转基因技术为基础的品种改良却存在成功率低、调控难和安全性等诸多难以攻克的难题。因此，依赖传统或现代的动物品种改良来提高动物养殖生产效率必然是一个漫长的过程。而兽药在提高养殖生产效率、增加产量、节省饲料、改善胴体品质的功效立竿见影，是品种改良无法替代的。据统计数据显示，抗菌药可使幼猪生长率提高16.4%，饲料转化率提高6.9%；饲喂抗菌药可使动物年平均增重4%～5%(Hao et al., 2014)。这种立竿见影的作用是品种改良无法毗及的。

（二）替代品不可替代兽用抗菌药

近年来，虽然欧盟等国鼓励开发各类抗菌药替代品，如抗菌疫苗、免疫调节剂、噬菌体及其裂解酶、抗菌多肽、微生态制剂、植物提取物、细菌致病力抑制剂(包括针对细菌群体感应、生物被膜和细菌毒力的抑制剂)和饲用酶等。然而这些抗菌药替代品在临床应用中面临很多问题。据最新权威科学研究显示，抗菌药对动物宿主肠道具有多功能作用：　

１.抗菌药可以减少宿主肠道内总细菌的定植、抑制病原微生物；

２.抗菌药可以使宿主粘膜层变薄，增加养分的吸收和减少发酵物的产生；

３.直接中和宿主的免疫反应。即，抗菌药可以通过影响宿主肠道菌群、肠道生理和免疫这三方面的因素，达到防病和促生长的作用(Allen et al., 2013)。而抗菌药替代品，如益生素和益生元等饲料添加剂，或如疫苗或噬菌体等生物制品，仅能影响宿主某一方面特性，即或影响宿主免疫反应，或影响宿主肠道生理，或影响宿主肠道特定细菌的定植，来防病或促生长。此外，相对于益生素和益生元等抗菌药替代品，饲料中添加抗菌药，其质量更易控制，功效更为稳定。相对于疫苗和噬菌体等生物制品，抗菌药具有更广泛、更有效的抗菌和抗寄生虫作用，是预防和治疗动物细菌病和寄生虫病不可或缺的基本手段。由此可以，兽用抗菌药在预防和治疗动物疾病方面，仍然是不可取代的(Cheng et al., 2014)。

许多报告证实，欧盟限制动物用抗菌药后，虽然采用了诸如微生态制剂等新型抗菌药替代品，然后许多细菌性疾病还是卷土重现，无法有效控制，不仅影响了动物健康，还影响了食品安全。为了扭转动物健康和保证动物生产，欧盟国家仍然只能大量使用治疗性抗菌药。2010年丹麦动物治疗用抗生素总量为12.55万kg，比2001年的动物抗生素总量（94000kg）增加了33.5%，比2005年的抗生素总量（110400 kg）增加了13.6%。即使以每kg猪肉对应的动物日用药物剂量（animal daily doses, ADDs）来算，丹麦养猪业所用的治疗性抗生素的量也呈现显著的上升趋势，从2001的10 ADD?kg-1猪肉增长为2009年的15 ADD?kg-1猪肉(DANMAP, 2012)。

三、兽用抗菌药在食品安全中的残留风险控制

兽药残留是“兽药在动物源食品中的残留”的简称，根据联合国粮农组织和世界卫生组织（FAO/WHO）食品中兽药残留联合立法委员会的定义，兽药残留是指食品动物在应用兽药后蓄积或储存在细胞、组织或器官内，或进入泌乳动物的乳或产蛋家禽的蛋中的药物原型以及有毒理学意义的代谢物和药物杂质。兽药残留是不可避免的，但分有害残留和无害残留，无害残留可以忽略。在动物性食品中的抗菌药残留对食品安全和人类健康可能造成的主要危害表现在两个方面：一是毒理学危害，主要包括直接毒害作用和致癌、致畸和致突变作用；二是微生物学危害，主要包括破坏胃肠道菌群平衡和诱导肠道菌产生耐药性。

然而，并不是说只要有残留就会发生危害，兽用抗菌药残留长期蓄积达到一定的“量”后方才会产生特定的危害，也就是说两者之间存在“剂量依赖关系”。找到这个“量的阈值”也就找到了兽药残留风险监控的尺子。

为了对兽药残留进行有效监控，国际组织和我国政府进行了一系列的安全性评价，制定了一系列残留监控标准和制度。因此，有害残留可通过合理用药及政府监管来进行有效控制。

（一）兽用抗菌药的安全性评价程序

为确定兽药残留的“危害阈值”，国际组织（包括JECFA和EMEA等）和我国农业部等在新药评审中便要求对兽用抗菌药的毒理学安全性和微生物学安全性进行系统严格的评价。

按照国际规范，毒理学安全性评价共包括四个阶段：第1阶段主要进行急性毒性试验，即一次给药或短期内多次给药（通常为7天喂养试验）对机体产生的毒性反应（中毒或死亡）；第2阶段进行遗传毒性试验，包含蓄积毒性试验和致突变实验，可通过20天试验法、细菌致突变试验、小鼠微核试验、骨髓细胞染色体畸变分析试验、睾丸生殖细胞染色体畸变试验、精子畸形试验、显性致死试验和DNA修复合成试验等进行判定，三项试验为阳性的药物将放弃开发；第3阶段进行亚慢性毒性试验，即连续多日较大剂量给药机体出现的中毒效应，具体可通过90天喂养实验、繁殖试验和代谢试验项目来了解药物对机体的亚慢性毒性和寻找药物发挥毒性作用的靶器官。第4阶段进行慢性毒性试验，包括致癌实验，即考查药物长期少量反复作用所引起的损害作用。

如果在实验中发现某些药物具有潜在致癌和致突变作用，则毫不留情的列入禁用清单，比如，我国农业部于2002年、2005年分别以202号、560号公告公布了氯霉素、硝基咪唑类（替硝唑、甲硝唑、地美硝唑）、硝基呋喃类（呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃它酮、呋喃苯烯酸钠）等35种禁用兽药，及时注销禁用兽药产品批准文号，严厉处罚违反规定的行为。

而对于非禁用药物，则根据四个阶段的试验结果中最敏感的指标来确定最大无有害作用剂量(NON-affective dose, NOAEL)。为安全起见，再采用100-1000作为安全系数。最大无有害作用剂量NOAEL除以安全系数后方才得到人的日允许摄入量(Acceptable daily intake, ADI)。

该ADI为毒理学ADI(tADI)，即人每天摄入的兽药残留量在tADI内，不会产生毒理学危害。例如，兽用头孢类药物（包括头孢氨苄、头孢唑啉、头孢哌酮、头孢噻呋、头孢喹诺、头孢呋辛等）的tADI在50-750μg/kg bw之间。一个成人的体重平均值为60kg，那么他每天可以摄入3000~45000μg的头孢药物，而不会产生毒害作用。

参考美国食品药品管理局FDA 156号文件，微生物学安全性评价则需要考察：(1)兽药残留是否会影响人类肠道菌群平衡; (2)是否会促进有害细菌的定植；(3)是否会诱导肠道细菌产生耐药性等。因此，需要测定残留药物对至少10种肠道细菌的活性，选择出最敏感的抑菌浓度；或在一定的体内外模型中，通过实验获得不会影响肠道菌群平衡或耐药性发生的最低药物浓度。再综合成人平均体重、肠内容物质量、药物口服后肠道留存比等数据，根据公式计算出微生物学ADI(mADI)。

人每天长期摄入的药物量在mADI以下，就不会影响肠道菌群环境或诱导肠道菌产生耐药性。以头孢类药物为例，他们的mADI在3~89μg/kg bw之间。即一个60kg体重的成人，每天可以摄入180μg~5340μg的头孢药物，而不会对人肠道微生物造成危害。

为保险起见，国际组织往往会比较tADI和mADI的值，选择一个较小的值作为最终的ADI。 

由上可知，安全性评价程序复杂而严格，充分考虑到药物对人体健康的潜在危害，并且设定了更大的安全系数，来保障人体健康。

（二）兽用抗菌药的最高残留限量标准

为了对兽药残留进行有效控制，国际社会又制定出动物可食性组织中的最高残留限量（Maximum Residue Limits, MRLs）标准。MRLs是允许在动物性食品中残留的药物或其他化学物质的最高浓度，也称为允许残留（tolerance level）。MRLs是判定动物性食品中药物残留安全性的法定标准，由国家相关部门（如我国农业部）公布并强制执行。所有动物性产品中兽药残留量不可超过MRL标准，否则定为“超标”产品。

依据国际规范，需要以安全性评价获得ADI为依据，通过化学暴露评估（包括比较代谢、分布与残留研究、暴露量调查）手段，对兽药残留经过动物源食品被人体摄入的环节进行定性和/或定量评价，确定残留物的主要组分（残留标志物）、残留部位（残留靶组织）及人体每天可能的摄入量，参考人的膳食结构，从而最终确定最高残留限量MRL标准。

比如，兽医上广泛使用的头孢噻呋在猪的肌肉、脂肪、肝和肾中的最高残留限量MRL分别是500、600、3000和4000μg/kg；在牛的肌肉、脂肪、肝、肾和牛奶中的最高残留限量MRL分别为200、600、2000、2000和100μg/kg。即每千克牛奶中残留100μg头孢噻呋，按照正常的饮食结构，不会对人体健康造成危害。

因此，最高残留限量MRL成为动物性食品中兽药残留监控的尺度。国际上兽药残留安全限量标准主要以国际食品法典委员会（CAC）制定的保准为主要依据。CAC是联合国粮农组织、世界卫生组织于1962年共同创建的协调各成员国食品法规、技术标准的唯一政府间国际机构。其下设组织食品中兽药残留法典委员会（CCRVDF）专门负责讨论药物残留的有关问题，制定动物源性食品中药物残留的允许限量标准。至今已制定了62种兽药残留限量，并对12兽药提出了风险管理的建议。欧盟和美国等发达国家结合本国的实际，分别制定了本国的兽药残留限量标准，截止目前美国已制定了98药物的残留限量，欧盟139种。

我国兽药残留限量标准主要参考CAC，少量参考美国和欧盟。根据《兽药管理条例》规定，农业部自1997年起，先后4次制定发布动物性产品中兽药残留最高限量标准。其中2002年235号公告发布的兽药残留限量标准分四类：一是按质量标准、产品使用说明书规定用于食品动物，不需要制定最高残留限量的兽药88种；二是按质量标准、产品使用说明书规定用于食品动物，需要制定最高残留限量的兽药94种；三是按质量标准、产品使用说明书规定可以用于食品动物，但不得检出兽药残留的兽药9种；四是农业部明文规定禁止用于所有食品动物的兽药31种(董义春 and 袁宗辉, 2008)。现行的2003年版《动物性食品中兽药最高残留限量》收载了250余种药物限量标准。为了对动物性食品中的兽药残留进行有效监控，农业部重点建设了4个国家残留基准实验室和20余个省级兽药残留实验室，共制定发布了140个兽药残留检测方法标准，对29种残留快速检测试剂盒实施审议和备案。

（三）兽用抗菌药的休药期标准

为避免兽药残留超标，养殖业主需要遵循“休药期”制度。“休药期”(Withdrawal Time, WDT)是指动物停止给药到其产品（包括可食性组织、蛋、奶等）中药物残留浓度下降至最高残留限量以下所需的时间，也即动物停止给药到允许屠宰上市的间隔时间。休药期是确保实际临床用药时动物性产品中药物残留安全性的指导性标准。只要养殖户按照规定的休药期停药，药物经过一定时间的代谢就会从动物体内不断消除至MRL以下。比如，磷酸替米考星以200~400g/吨饲料混饲后，需要14天的休药期后，动物才能屠宰上市。

制定休药期的过程也较为复杂。首先，在实际生产条件下，按照药物推荐的用药方案开展残留消除研究；然后，以最高残留限量MRLs为标准依据，采用科学的统计方法来制定特定兽药产品的休药期标准。

2003年5月，农业部发布《兽药停药期规定》，对临床常用的202种(类)兽药和饲料药物添加剂规定了停药期，要求兽药厂生产的所有产品的标签上须按要求标明停药期，养殖场须遵守停药期规定。

总之，兽药残留与动物性食品安全息息相关。我国政府有关部门加大了相关的立法工作，开展兽药残留的基础研究和实际监控工作，初步建立起适合我国国情并与国际接轨的兽药残留监控体系。　

四、兽用抗菌药在食品安全中的耐药性风险分析

随着兽用抗菌药的广泛使用，部分学者开始担心，兽用抗菌药可能诱导动物病原菌发生耐药，这些耐药菌可能通过食物等传播给人，人感染这些耐药菌后可能导致治疗失败。为此，联合国粮农组织（FAO）、世界卫生组织（WHO）、世界动物卫生组织（OIE）先后举行了多次研讨会，建立了动物用抗菌药风险评估准则，号召各国对食源性细菌的耐药性进行全面监测、开展风险评估(FDV-CVM, 2004)。 

（一）兽用抗菌药的耐药性风险不可概论

根据国际食品药品管理局（FDA）的152号指南，需要系统评估兽用抗菌药的使用导致的耐药性风险。评估内容包括(1)释放风险，即兽用抗菌药使用是否会诱导动物源细菌耐药；(2)暴露风险，即动物源耐药菌是否会通过食物链传播给人，传播几率多大；(3)后果评估，即人感染耐药菌几率多大，用同类药物治疗感染几率多大，治疗失败的几率多大。因此评估的药物必须是人畜共用的药物，细菌为人畜共患食源性致病菌，且人医上该类药物是治疗特定食源性病原菌感染的首选药物。

从评估程序来看，“饲用抗菌药使用—动物耐药菌产生—食物链转移—人类耐药病原菌感染”的链条中，动物耐药菌传播到人体要受到诸多环境因素影响。比如，动物抗菌药用药方式多种多样，特定药物治疗动物特定细菌感染的几率约10-2甚至更小；特定动物源细菌产生突变和获得耐药因子的几率约10-5甚至更小；耐药菌往往具有适应性代价，竞争生长力相对较弱，当特定药物休药后，耐药菌可能逐渐被敏感菌取代，在动物宿主中、运输和加工过程逐渐被清除；且人类对特定动物性食品的消费选择千差万别，特定人群往往很难通过消费特定动物性食品而感染耐药菌。因此，从“饲用抗菌药使用—动物耐药菌产生—食物链转移—人类耐药病原菌感染”链条中的各种复杂因素可见，特定抗菌药在动物中的使用引发人类耐药菌感染的风险是非常间接的。

目前，从系统的风险评估结果看，我们可以得出的结论是：虽然某些动物用抗菌药（如恩诺沙星和阿伏帕星）在养殖动物的应用可能会加重耐药菌的产生和传播，进而对人类健康造成潜在风险；但是有些动物用抗菌药（如维吉尼亚霉素和泰乐菌素）等在养殖动物的使用，对人类健康的风险是可以忽略的(Casewell et al., 2003; Phillips et al., 2004; Turnidge, 2004)。

以泰乐菌素和替米考星的使用对弯曲杆菌的耐药性风险为例。美国抗菌药耐药风险评估结果认为，泰乐菌素和替米考星在食品动物使用，不会导致动物源弯曲杆菌和肠球菌耐药性的产生与传播并对人类健康造成危害。每年每人因牛肉、禽肉和猪肉中大环内酯类耐药弯曲杆菌感染所导致的治疗失败率仅为二十三点六亿分之一、一百四十亿分之一和五百三十亿分之一，每年每人因牛肉、禽肉和猪肉中大环内酯类耐药肠球菌感染的治疗失败率仅为二百九十亿分之一、三十亿分之一和二百一十亿分之一(Hurd et al., 2004)。而耐药性监测的结果也显示：2000~2010年间，美国和加拿大动物源弯曲杆菌和肠球菌对大环内酯类药物的耐药率一直保持在较低水平，未见上升趋势(NARMS, 2010)。近期关于耐药机制的研究结果也显示：在大环内酯类药物作用下，空肠弯曲杆菌对大环内酯类药物的耐药突变发生率较低（10-9~10-11），且耐药突变的产生需要较为漫长的过程；而停药后，耐药空肠弯曲杆菌具有一定的适应性代价，在环境中的竞争生长力较弱、致病性降低。

以上风险评估例子表明，“饲用特定抗菌促生长剂会诱导耐药菌的产生和传播并导致人类感染耐药菌”的观点是不完全成立的。与美国汽车交通事故（1/7 000）、枪杀案（1/10 000）、摩托车失事（1/500 000）、飞机相撞（1/1 000 000）的风险相比，动物使用维吉尼亚和大环内酯类促生长剂的耐药性风险几乎是可以忽略的 (Hurd et al., 2004)。欧盟的动物营养科学委员会（Scientific Committee on Animal Nutrition，SCAN）报告认为：“没有证据表明，动物使用维吉尼亚霉素会使链阳菌素耐药性从动物微生物转移到人消化道微生物，继而危及人药的应用；没有数据证明，大环内酯类耐药性会在饲养动物之间转移；更没有数据显示大环内酯类耐药性可以从动物传递给人。全面禁用维吉尼亚霉素和大环内酯类饲料添加剂是没有道理的”(Cervantes, 2005)。

（二）病原菌耐药性“从农场到餐桌转移”证据不足

面对世界关注的耐药性问题，很多人认为人类耐药性是“从农场到餐桌转移”过去的。然而，该命题是否有科学依据呢？理论而言，动物源耐药菌可能通过垂直或水平转移方式将耐药性转移至环境进而影响人类健康(Marshall and Levy, 2011)。且有报道显示动物源耐药菌确实可能直接转移给养殖业主或屠宰人员等与动物亲密接触的人群(Voss et al., 2005)；有研究显示某些耐药的食源性病原菌可以在动物性食品中长期存在(Alexander et al., 2010)；也有分子流行病学调查数据显示动物体——食品——人体中耐药菌具有相似的基因型(Dutil et al., 2010)。

然而，伦敦皇家医学院Casewell教授指出，病原菌耐药性在世界各地都有发现，并不限于使用抗菌促生长剂的集约化养殖区。没有证据证明，几种超级菌（甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、多重耐药结核菌、青霉素耐药肺炎球菌、万古霉素耐药肠球菌、多重耐药克雷伯杆菌属等）是因动物饲料添加抗菌药引起的。相反，大量的证据和临床经验证明，这些超级菌的产生与人类抗菌药的使用和滥用有关。

比如，超级细菌之一的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA），是在人医使用甲氧西林后的一两年内被发现的。1980年代，医源性MRSA成为皮肤病、烧伤和糖尿病等患者感染的主要病原菌，主要因为这些病人长期住院和长期使用抗菌药。到1990年代后期，社区源性MRSA才在世界各地非医院患者中流行。而动物源性MRSA最早发现于1970~2000年间。通过同源性分析结果表明动物源性MRSA最初可能来源于人类，继而在动物体内寄存并进化。近年在一些野生动物体内也发现了新型MRSA，可见野生动物可能也是MRSA流行的一个储存器(Loncaric et al., 2013)。通过比较志愿者、巨头鲸和海湾站康复工具上分离的MRSA的克隆相似性，也表明MRSA可能是由人类释放到环境中、随后在环境中寻找新宿主(Hower et al., 2013)。最近还发现，人源MRSA可转移给宠物并在宠物内寄生，因此宠物既是MRSA的受害者也是MRSA流行的储存中转站。

再看另外一种超级耐药菌----产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）大肠杆菌。从ESBL大肠杆菌在欧美和亚洲等国的动物、人和环境中的分布情况来看，科学家发现畜禽体内大肠杆菌的ESBL亚型分布与人体内大肠杆菌的分布迥然不同，而与宠物体内大肠杆菌的ESBL亚型分布相似。欧盟、美国和日本人群中ESBL亚型分布相似，推测人与人传播是ESBL在人群中分布的决定因素(Ewers et al., 2012)。鸟和鼠等野生动物携带的大肠杆菌与人的ESBL型相似，野生动物可能是环境中ESBL的储库。ESBL可能是通过鸟粪在人群传播，鸟类迁徙可使携带ESBL的大肠杆菌在全球范围传播 (Dolejska et al., 2011)。由ESBL分布可知，人们不能忽略复杂环境因素对病原菌耐药性传播的影响，而简单、武断地将人ESBL大肠杆菌的流行归罪于畜禽。人体耐药菌应该主要是人用抗菌药的后果。“耐药性从农场到餐叉转移”的命题尚缺乏直接有力的证据。而且，中国人素有吃熟食的习惯，烹饪过程中这些耐药菌很容易被杀灭，更难有传播的机会。

（三）禁用兽用抗菌药对于控制耐药性的效果

阿伏帕星（avoparcin）与人用万古霉素同为糖肽类抗菌药。1993年，英国从食品动物分离出糖肽类耐药肠球菌（GREF），推测GREF是阿伏帕星在欧洲广泛用作生长促进剂的后果。1995年，丹麦禁止阿伏帕星在饲料添加。1997年，欧盟所有成员国也禁止阿伏帕星用作饲料添加剂。随后，英国、日本和中国香港也先后将阿伏帕星列入禁用兽药清单。然而，禁用的科学性一直受到质疑。其一，不同地区检出的耐万古霉素肠球菌存在很大差异。美国从未批准阿伏帕星用作饲料添加剂，但美国医院中万古霉素耐药肠球菌（VRE）感染者比例却远高于欧盟。由此可见，美国VRE感染与食品动物使用阿伏帕星无关，应该主要是医院使用万古霉素所致(Acar et al., 2000)。其二，并非所有肠球菌都能轻易获得万古霉素耐药性并在环境中传播和流行。在欧洲，只有万古霉素耐药屎肠球菌在禽类检出率相对较高，而万古霉素耐药粪肠球菌还极为罕见(Werner et al., 2008)。其三，在欧盟禁止阿伏帕星7年后，万古霉素耐药屎肠球菌仍然在欧盟肉鸡产业链中存在。据丹麦耐药性监测系统数据显示，在丹麦禁用阿伏帕星15年后（1995~2010年），虽然动物体中万古霉素耐药肠球菌的总量有了明显下降（80%~2%），但是应用选择性增菌培养方法仍能够在肉鸡粪便中分离到47%的万古霉素耐药屎肠球菌(DANMAP, 2010)。由此可见，禁用阿伏帕星并不能有效避免禽源万古霉素耐药屎肠球菌的流行。

恩诺沙星（一种重要的氟喹诺酮类药物）曾在美国用于治疗禽类细菌性感染。然而，就在恩诺沙星被批准使用后不久，美国食品药品监察局（Food and Drug Administration）的数据显示鸡体内氟喹诺酮耐药弯曲杆菌的分离率上升，而且美国医院病历统计数据还显示感染氟喹诺酮类耐药弯曲杆菌的病人数量增加，患者病程加长，人用氟喹诺酮类药物的药效下降或无效。风险评估数据也证实：恩诺沙星在鸡的使用确实可能导致耐药弯曲杆菌数量增加，并进而对人类健康造成潜在的风险(Nelson et al., 2007)。FDA因此于2005年撤销了恩诺沙星在家禽中的应用。然而，撤销恩诺沙星后，美国和加拿大鸡肉中空肠弯曲杆菌对氟喹诺酮类药物的耐药率虽然在禁药后的两年（2005~2007年）有一定的下降，但随后（2007—2010年）仍然保持上升趋势（15.2%~22.5%）；丹麦和日本的肉鸡中弯曲杆菌和大肠杆菌对氟喹诺酮类药物的耐药率也持续上升（5.3%~8.6%和0.8%—7.7%）(DANMAP, 2010; NARMS, 2010)。可见，禽源空肠弯曲杆菌和大肠杆菌对氟喹诺酮类药物的耐药率似乎与氟喹诺酮类药物在家禽中的使用无关。近期的研究结果表明鸡体内弯曲杆菌对氟喹诺酮类药物较高的耐药率可能取决于细菌本身的耐药进化特性：（1）氟喹诺酮类药物作用下，弯曲杆菌的耐药突变发生率相对较高（10-5~10-7）；（2）取消氟喹诺酮类药物后，耐药空肠弯曲杆菌在鸡体内仍然具有较强的适应性，可以在环境中保持良好的竞争生长力而不被敏感菌取代(Hao et al., 2009; Zeitouni et al., 2012)。

禁用四环素类抗菌促生长剂（包括金霉素、土霉素等）也未改变细菌对四环素类药物的耐药流行模式。英国限制四环素类生长促进剂后，猪肠道细菌对四环素类药物的耐药率仍然居高不下。丹麦、德国和荷兰等国禁用抗菌促生长剂后，人和动物肠道内仍然存在较高比例的四环素类耐药菌株，且多重耐药菌株的比例也似乎有增无减。其原因可能归咎于四环素类治疗性用药的增加。据丹麦的统计数据显示，2010年约32 318 kg四环素类药物用于养猪业，是2001年四环素类药物使用总量的两倍(DANMAP, 2010)。

禁止饲用抗菌促生长剂的初衷是为防止人感染耐药菌，但现实的事实可能与预期完全相反。禁用导致动物发病率升高、食源性病原菌感染率增加，从而使动物的治疗性抗菌药增加。据统计，丹麦禁用抗菌促生长剂后，食品动物治疗性抗菌药，特别是青霉素类和大环内酯类药物，分别从2001年的16.4吨/年和13.4吨/年增加到2010年27.1吨/年和16.8吨/年(DANMAP, 2010)。治疗用抗菌药的增加，同样会诱导细菌的耐药性，甚至选择出高水平的耐药菌株。因此，自欧盟禁用抗菌促生长剂后，某些细菌对促生长用抗菌药的耐药率虽有所降低，但对治疗用抗菌药的耐药性却增强了。值得注意的是动物的治疗性抗菌药与人用抗菌药的关系更为密切，因此可能加大对人类耐药菌的潜在风险，这或许也是欧盟人类耐药菌更加普遍的原因。

总之，细菌耐药性问题较为复杂，兽用抗菌药是否具有耐药性风险因药而异、不可统论，耐药菌从“农场到餐桌”之间的传播的证据不足，且禁用兽用抗菌药未必能够较好解决耐药性问题。因此，我们需要理性客观分析兽用抗菌药的使用与细菌耐药性产生传播风险。