各相关单位：

　　为规范兽药注册评审标准，统一评审尺度，我中心起草了《兽用化学药品药理毒理及临床研究资料技术评审要求（征求意见稿）》的相关文件（见附件），现公开征求社会各方意见。如有意见建议，请于2017年12月25日前以传真或电子邮件形式反馈至农业部兽药评审中心化药评审处。

　　 

　　传真：010-62103563

　　电子邮箱：moavdec@163.com

　　

 

农业部兽药评审中心

　　   2017年12月5日

　　 

　　 

　　 兽用化学药品药理毒理临床研究资料技术评审要求

（征求意见稿）

 

一、药理毒理研究资料综述

    新兽药研究过程中整个有关药理毒理研究工作及结果的总结、分析和自我评价。内容应包括主要药效学试验、安全药理学研究、微生物敏感性试验、药代动力学试验、急性毒性试验、亚慢性毒性试验、致突变试验、生殖毒性试验、慢性毒性试验、过敏性、溶血性、局部刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验，对药理、毒理研究部分资料或文献资料的摘要性总结。语言应简洁、提炼、表述完整，具有高度概括性。撰写该部分内容，应紧紧围绕药物的功效以及使用的安全性两个方面。一般要求是简明扼要，只展示研究的结果，不掺杂文献或其他来源的数据。

具体要求：

（一）总结药物活性物质的简要信息。

（二）药效动力学研究资料综述：简述API主要药效学、次级药效学、药物作用机制、代谢物药效学等方面的研究结果，并对结果进行综合分析与评价。

（三）药代动力学研究资料综述：总结药物的药动学过程，药物吸收的速度和程度、吸收是否受食物影响、血浆蛋白结合率、生物利用度、表观分布容积、代谢过程、对肝药酶的影响、是否存在肝肠循环、排泄途径、药物半衰期等。药物吸收和代谢与剂量的关系，成线性关系的范围等。靶动物的药动学特点与啮齿类和非啮齿类的差异。将试验结果与相关文献进行比较，并应关注各项研究结果之间的相互关联性。

（四）毒理学研究资料综述：包括单次给药毒性、重复给药毒性、靶动物耐受性及安全性、生殖毒性、基因毒性、致癌性、免疫毒性、过敏性、溶血性、局部刺激性等。对药物毒理进行综合评价，包括阐明靶器官的毒性反应性质、剂量依赖性、毒性与药物暴露的关系以及毒性的可逆性，有无解救剂、对特殊动物群体（如牧羊犬、未形成刍胃的乳牛、怀孕动物、心肝肾功能不全动物等）的毒性等。

（五）使用者安全：消费者安全：用于食品动物的药物给出NOAEL、ADI、MRL及休药期的相关信息。使用者安全：药物有无挥发性，药物有无皮肤黏膜刺激性；宠物用药要阐明儿童和孕妇是否可以接触用药后的宠物。万一误操作或/及接触后（如误注射、儿童舔舐宠物皮毛等）的补救措施及解救措施。生产者安全：挥发性、刺激性、粉尘颗粒、有机溶剂等。给出注意事项。

（六）环境安全：群体给药的兽药及水产用药尤其要重视环境安全。阐明兽药在靶动物体内的代谢和排泄情况，研究暴露于环境中的兽药及/或代谢物的各种降解途径，对环境潜在的影响，并提出为减少这种影响而需要采取的必要预防措施。同时还需要提供盛装药物的容器、未使用完的药物或废弃物对环境、水生生物、植物和其它非靶动物的影响和有效的处理方法。用药宠物是否可以进入池塘游泳等。

二、主要药效学研究资料及文献资料

    主要药效学研究药物对机体的作用规律（剂量-效应关系和时间-效应关系），阐明药物防治疾病的机制。应对药物的作用方式（是局部作用还是全身作用，是直接作用还是间接作用等）、药物的治疗作用与不良作用、药物的作用机制等进行阐述。包括体内、体外药效学试验，机理的研究情况。应重点评价所申报产品适应症现有的药理模型，每种药理模型评价的关键指标和可评价价值，统计学分析方法等。

遵循原则：兽药无相关指导原则，可参考VICH、EMA等及人药的相关指导原则。如《动物模型-动物效应下考察药效的基本要素》等。

具体要求：

（一）主要药效学研究及机制研究

先前同类药物采用哪些药理模型进行研究，成熟或公认的药效学模型有哪些，申报产品所采用的药效学模型是否可以反映药物作用机制或疾病病理学。

                表1   动物模型的基本数据要素表

数据要素	实验动物	靶动物
A.影响疾病或状态的CBRN的试剂的特性
1.激发物质
2.病原性决定因子
3.暴露途径
4.暴露量
B.宿主易感性和对病原性物质的反应
C. 疾病的自然病程：病理生理的可比性
1.疾病/状态发作的时间
2.疾病/状态发展的时间进程
3.临床表现（体征和症状）
D.治疗干预的触发点
E.医学干预的特征
1.产品类别
2.作用机理
3.体外活性
4.在疾病/相似的病理生理学状态下的活性
5.健康实验动物/靶动物药代动力学
6.在受影响的实验动物/靶动物药代动力学/药效动力学
7.与可能合并使用的药物制剂PK的相互作用
8.与可能联合应用的药物制剂的协同或拮抗作用
F. 实验动物药效研究实验设计上的考量
1.终点
2.治疗干预的时间选择
3.给药途径
4.给药方案
靶动物安全性信息

注：CBRN指相当明确的（化学的、生物的、放射的、核的）物质。

简述和评价使用的动物模型、试验方法、给药途径、给药剂量、次数等。

    评述主要指标的研究结果和可能提示的临床意义，项目包括：药物的起效时间和持续时间、活性强度，量效关系，有效剂量（IC₅₀或EC₅₀）等；主要药效学试验结果是否能够充分支持所拟定的临床适应证以及提供的作用机理研究资料是否对下结论可作出科学合理的评价。体外实验所用的药物剂量在体内是否可以达到此药物水平。

（二）微生物敏感性试验

由于抗菌药和抗寄生虫药在兽药中的重要地位，将微生物敏感性试验单独列于农业部公告第442号的注册资料项目的第20项。

应考察受试物对常见临床分离菌株和致病菌标准株的微生物敏感性试验资料，考察受试药品的耐药情况，对临床有效性提供数据支持。临床分离株采样应有地区代表性和数量代表性，至少每个区域应有50株临床分离株，并将临床分离株的敏感性和标准株的敏感性进行对比，以便考察和指导临床用药状况。

（1）药物敏感性试验现在常用的标准方法是美国临床实验室标准化委员会(Clinical and Laboratory Standards Institute，NCCLS)出版的《Performance Standards for Antimicrobial Disk and Dilution Susceptibility Tests for Baterial Isolated from Animals 》和《Performance Standards for Antimicrobial Disk and Dilution Susceptibility Testing》，该书介绍了药敏实验琼脂稀释法和肉汤稀释法的标准操作规程及判定标准。

（2）应根据药物的敏感性实验确定药物对各类细菌的最小抑菌浓度（MIC₅₀、MIC₉₀），所测定试验菌株应有地区和数量的代表性。

（3）对于复方抗菌药物，应按棋盘法设计，一般采用微量肉汤稀释法测定不同抗菌药物浓度组合的抗菌效应，计算抗菌指数FIC（FIC=A药联合时的MIC/A药单测时的MIC+B药联合时的MIC/B药单测时的MIC），从而判定抗菌药物的联合效应，FIC≤0.5为协同作用，0.5≤FIC≤1为相加作用，1≤FIC≤2为无关作用，FIC＞2为拮抗作用。对于复方抗菌药物的设计，原则上应要求有协同作用。

抗寄生虫药同样要考察药物的抗寄生虫谱，药物对寄生虫的敏感性和耐药性情况。

三、临床前试验研究

（一）基本要求

1．单次给药毒性研究

《兽药进行毒性指导原则》只有改进寇氏法一种方法，而单次给药毒性试验可根据药物结构特点、理化性质、同类化合物情况、适应症等采用其他试验方法（如近似致死量法、最大给药量法、最大耐受量法、固定剂量法、上下法（序贯法）、累积剂量法（金字塔法）、半数致死量法等），设计适宜的试验方案，并结合其他药理毒理研究信息对试验结果进行全面的评价。

了解实验动物一次性或24h内多次给予受试物后在短时间内所表现的毒性反应和毒性参数，单次给药毒性试验不一定非得给出半数致死剂量（LD50）值，但LD50是后期毒性试验剂量设计的参考依据。

具体要求：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品；从充分暴露受试物毒性的角度考虑，至少两种哺乳动物进行试验，一般应选用一种啮齿类动物和一种非啮齿类动物；雌雄各半，如果使用单一性别应给出理由；动物数应符合试验方法及结果分析评价的需要；给药途径应至少包括临床拟用途径。

评述毒性症状的表现，如动物毒性反应性质、严重程度、可恢复性以及安全范围、每种反应的剂量-反应关系和时间-反应关系等。根据毒性可能涉及的部位，综合有参考意义的指标如体重、食物消耗、血液和生化指标、大体解剖和组织病理学检查的结果等，初步判断毒性靶器官。如有改变应详述，判断所出现的反应与药物的相关性。对试验的结论作出评价。

急性毒性的充分信息也可从其他来源获得，需要说明的是，这些信息应是从执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）的试验中获得。

2. 重复给药毒性试验

试验原则：试验期限应与拟开展的临床试验期限和上市要求相匹配；通过较短试验期限的毒性试验获得的信息，可以为较长试验期限的毒性试验设计提供给药剂量、给药频率、观察指标等方面的参考；同时，临床试验中获得的信息有助于设计较长试验期限的动物毒性试验方案，降低药物开发的风险。以不同试验期限的重复给药毒性试验支持不同用药期限的临床试验及上市评价时，重复给药毒性试验内容都应完整、规范，结果分析评价强调客观性、注重科学性。

拟试验的临床适应症如有若干项，应按最长疗程的临床适应症来确定重复给药毒性试验的试验期限。

由于食物暴露是个长期的过程，因此食品动物用药，使用期限短至仅用一次，至少应提供亚慢性毒性试验（90天喂养试验）数据。

表2   支持药物上市申请的重复毒性试验试验期限表

临床拟用期限	啮齿类动物	非啮齿类动物
£ 2周	1个月	1个月
2周～1个月	3个月	3个月
1个月～ 3个月	6个月	6个月
>3 个月	6个月	9个月1、2

具体要求：

受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品；从充分暴露受试物毒性的角度考虑，至少两种哺乳动物进行试验，一般应选用一种啮齿类动物和一种非啮齿类动物；

表3

项目类别		指标
1.临床观察		外观、体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便性状、给药局部反应、死亡情况等。
2.摄食量、体重、眼科检查
3.体温和心电图检测（非啮齿动物）
4.血液学检测		红细胞计数、血红蛋白、红细胞容积、平均红细胞容积、平均红细胞血红蛋白、平均红细胞血红蛋白浓度、网织红细胞计数、白细胞计数及其分类、血小板计数、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间等。
5.血液生化学检测		天门冬氨酸氨基转换酶、丙氨酸氨基转换酶、碱性磷酸酶、肌酸磷酸激酶、尿素氮(尿素)、肌酐、总蛋白、白蛋白、血糖、总胆红素、总胆固醇、甘油三酯、γ-谷氨酰转移酶、钾离子浓度、氯离子浓度、钠离子浓度。
6.尿液观察和分析		尿液外观、比重、pH值、尿糖、尿蛋白、尿胆红素、尿胆原、酮体、潜血、白细胞。
7．组织病理学检查的脏器组织	⑴需称重并计算脏器系数的器官	脑、心脏、肝脏、肾脏、肾上腺、胸腺、脾脏、睾丸、附睾、卵巢、子宫、甲状腺（含甲状旁腺）1。
	⑵需进行组织病理学检查的组织或器官	肾上腺、主动脉、骨（股骨）、骨髓（胸骨）、脑（至少3个水平）、盲肠、结肠、子宫和子宫颈、十二指肠、附睾、食管、眼、胆囊（如果有）、哈氏腺（如果有）、心脏、回肠、空肠、肾脏、肝脏、肺脏（附主支气管）、淋巴结（一个与给药途径相关，另一个在较远距离）、乳腺、鼻甲2、卵巢和输卵管、胰腺、垂体、前列腺、直肠、唾液腺、坐骨神经、精囊（如果有）、骨骼肌、皮肤、脊髓（3个部位：颈椎、中段胸椎、腰椎）、脾脏、胃、睾丸、胸腺（或胸腺区域）、甲状腺（含甲状旁腺）、气管、膀胱、阴道、所有大体观察到异常的组织、组织肿块和给药部位。

注：¹仅在非啮齿类动物称重。²针对吸入给药的给药制剂。

观测指标全面，包括一般性指标(中毒症状、体重、饮水量、摄食量)、生理生化指标(血液学及血液生化指标)、病理学检查(脏器指数、大体剖检、组织切片)。

3.致突变

配套试验（至少3个试验）：

Ames试验、小鼠骨髓细胞微核试验、小鼠精子畸形试验、显性致死试验、染色体畸变分析试验等。

配套试验原则：①既有体外试验又有体内试验；②既有体细胞试验又有生殖细胞试验；③既有原核生物试验又有真核生物试验。

4.生殖毒性

（1）致畸试验

染毒时间：致畸易感期（器官形成期）；

剂量设计：至少3个剂量组、1个阴性对照组、1个阳性对照组（如近期有可靠阳性结果可略）；

每组受孕大鼠数量不少于12只，受孕时间需准确辨认，且需并把当天确认的孕鼠及时随机分配至各个试验组；

黄体数、着床数、吸收胎等的准确辨认和统计；

胎鼠骨骼检查和内脏检查的标本制作和畸形检查方法。

一代繁殖、二代繁殖、三代繁殖；

（2）繁殖试验

染毒时间：断乳后喂含受试药物饲料三个月

剂量设计：至少3个剂量组、1个阴性对照组；

试验结束时，所有亲代（F0、F1代、F2代和F3代，根据繁殖的代数确定）雄鼠均应对附睾的精子进行检查，对精子的活动性、形状及数量进行评价。

每窝仔鼠数量的标准化（将每窝仔鼠于出生后第4天调整至相同的数量，尽量做到每窝内雌、雄鼠数量相等，一般每窝8-10只，不应少于8只），原窝中多余的鼠应随机抽出，而不应按体重选择。

5.致癌性试验

结合药物的结构式、长期毒性、遗传毒性等结果，确定是否进行此项试验。包括短期致癌试验和长期致癌试验

染毒时间：慢性试验不能少于6个月，致癌试验小鼠定为18个月，大鼠定为24个月；

受试动物：每组两种性别大鼠均不得低于25只；

剂量设计：至少3个剂量组和1个对照组；最大剂量应引起一些毒性表现，但不引起太多动物死亡；最低剂量不能产生任何毒性反应；

致癌试验：如受试物致突变试验结果均为阴性，慢性毒性试验未见生成肿瘤的潜力，且与已知致癌物无结构关联，可不进行致癌试验。

6.安全药理学

安全药理学是研究受试物在治疗范围或治疗范围以上剂量时，对生理功能潜在的不期望出现的不良影响。安全药理学研究的目的在于，确定受试物可能关系到靶动物安全性的非期望出现的药物效应；评价受试物在毒理学和／或临床研究中观察到的药物不良反应和／或病理生理作用；研究所观察到的和／或推测的药物不良反应机制。

目前按照现有的管理要求，仅要求一类药的产品提供安全药理学研究的试验资料，除一类药之外的一般可以用文献资料代替。通过安全药理学研究，考察供试物对试验动物的神经系统、心血管系统、呼吸系统、泌尿系统、消化道系统等的影响，可为临床研究和安全用药提供信息，也可为长期毒性试验设计和开发新的适应症提供参考。

简述使用的动物或动物模型、试验方法、给药途径、给药剂量和次数等。

评述主要指标的研究结果，应侧重安全性方面的评价，对药效以外的药理作用应详细描述。如有可能，可结合毒理、药代和其它研究资料，对临床研究设计中应注意的问题提出建议。

7．其它试验

根据不同药物的安全性要求，对提供的以下试验进行评述。

注射剂的安全性试验（静脉或肌肉等）：过敏试验、溶血和刺激性试验（此项也可结合在长期毒性中评价）。

局部给药的安全性试验（皮肤或黏膜等）：皮肤过敏试验、刺激性（此项也可结合在长期毒性中评价）、必要时光敏试验和局部吸收试验。

（二）评审要点与结论

1.试验设组、每组动物数等试验设计是否符合指导原则要求；

2.试验过程、试验数据与结果、统计方法是否合理、可信，结论是否准确。

3.评审结论：所进行的试验研究、数据与结果、结论是否能得出产品安全性的结论。

（三）建议不予批准的情形

对于未按照指导原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将建议不予批准：

1.未按照要求完成相应试验，且未合理说明原因的；

2.采用全新或新给药途径的辅料，或辅料用量超过限量，而未提供相关安全性试验资料的；

3.药学研究资料提示有新的杂质产生，而未提供相关安全性试验资料的；

4.普通制剂改特殊制剂，如缓控释制剂，药代动力学数据提示体内过程发生变化，而未提供相关安全性试验资料的；

5、因试验设计或试验质量及技术控制等问题，如试验动物不符合要求、试验用药物浓度低于临床最高用药浓度、给药次数或给药体积不合理、申报多个浓度规格产品而仅以低浓度样品进行试验等，导致试验结果数据不可靠，无法对试验结果进行评价的；

6．不同的安全性试验结果出现不一致的阳性结果，存在安全性隐患的。

四、临床药动学试验资料

研究设计的合理性、检测方法的可行性、统计分析结果的可靠性、提供数据的完整性。

遵循原则：《兽用化学药物临床药代动力学试验指导原则》。

（一）基本要求

简述试验设计概况、使用的动物、样品收集的方法和时间、分析方法、药物标记的情况和稳定性、给药途径和方法、剂量和周期等。在进行药动学试验时，应结合体内外药效试验，推荐合理的给药方案，必要时还应和已有制剂的药动学参数进行比较，提出本制剂和参比制剂的优缺点，以便于合理评价药物。

药动学试验的主要内容包括：

建立活性成分及其主要代谢物的分析方法；对体液和组织中的化合物浓度进行测定；对数据的处理及药动学参数的拟合计算；对药物的分布、代谢及排泄研究；结合药效学试验结果等，制定合理的给药方案；根据药动学试验结果，对药物和制剂进行评价。

（1）受试动物选择和/或受试动物数量应满足试验结果的评价要求；

（2）对使用对照药物的如生物利用度试验等应采用随机分组，交叉设计。如采用平行组设计时应说明理由并同时关注受试动物数量的相应变化；采用交叉设计时，应有足够的清洗期（一般应大于7个消除半衰期）；

（3）受试制剂处方、工艺生产规模，应能代表大批量生产产品的质量；

（6）给药剂量的选择应有依据并符合临床用药的安全原则；

（7）生物样本采集时间点应科学、合理，以真实反映药物的体内过程。采样点：吸收相不少于3个点，消除相4-6个点，达峰浓度附近3个点。采样时间：至少持续3-5个消除半衰期或血药浓度低于Cmax的1/20-1/10。

（8）应提供详细完整的方法学研究资料和样本分析资料（包括20％受试动物样品测试的色谱图复印件和相应分析批次的标准曲线和质控样品的色谱图复印件）。

（9）速释、缓释、控释制剂应当同时提供与普通制剂比较的单次或者多次给药的靶动物药代动力学研究资料。

（10）药动学试验数据的基本要求：

药动学试验数据包括在样品检测方法建立的过程中产生的数据，如精密度、回收率、灵敏度等，还包括药动学试验中产生的数据，如标准曲线、血浆中兽药的浓度。对于药动学试验，应提供每头动物血浆组织中的所有采样点的测定数据及所有动物的平均值，不应仅提供所有动物的平均值。

参数计算：用药代动力学计算软件处理每一动物的血药浓度-时间数据，获得药代动力学参数，对其进行分析，药动学参数与给药方案设计的讨论。对每头动物药时数据处理后的的药动学参数进行列表显示，并计算平均值。

（11）药代动力学典型色谱图的基本要求：

在样品检测方法研究中，至少应提供空白基质色谱图、检测限添加浓度的色谱图、定量限添加浓度的色谱图等。

在药动学试验研究中，色谱图应包括对照溶液色谱图、空白组织色谱图、空白添加色谱图以及动物给药后实测样品色谱图。对于空白添加色谱图可以选用定量限作为的添加浓度。对于每一张实测样品色谱图应注明该样品的来源，即动物编号及采样的时间点。在附录中应提供每头动物每个试验点的实测原始图谱。

（12）长效制剂（包括缓释、控释制剂）药动学试验要求；

长效制剂必须进行与比较的单次药代动力学试验（必要时应做多次给药的药动学试验），以证实制剂的长效特征。一般而言，其参比制剂应选择普通制剂或其他已经上市的长效制剂。试验结果应说明长效制剂在靶动物体内的药代动力学特征，同时应与参比制剂给药的相应药代动力学的参数进行比较，尤其是T>MIC，观察它们之间是否存在明显的差异，特别在吸收和消除或有效血药浓度维持时间等方面有否显著的改变。最后和文献对比，确定给药方案、给药的依据。

受试制剂和参比制剂每次给药的剂量和每日用药的次数，则应该按照各自临床用药的方案来制订。

（二）评审要点与结论

1.试验设组、每组生物样品数等试验设计是否符合指导原则要求；给药方式的描述是否具体详细，试验动物的相关信息描述是否详细。

2.试验过程、试验数据与结果、统计方法是否合理、可信，结论是否准确。定量范围是否覆盖全部待测浓度，LOQ是否满足测定3～5个消除半衰期时样品中的药物浓度或能检测出Cmax的1/10～1/20的药物浓度。采样点、采样时间是否合理。

3.评审结论：所进行的试验研究、数据与结果、结论是否能结合体内外药效试验，推荐合理的给药方案。

（三）建议不予批准的情形

对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据，存在下列问题的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：

1.生物样本检测方法学验证不充分，无法对方法的可行性、可靠性进行评价的；

2.所用分析方法不能满足生物样本检测要求的。

3.因试验数据不完整、不可靠，如定量限（3ng/ml）不在标准曲线线性范围（5-500ng/ml）内，提供的血药浓度实测值很多低于定量限值；以及篡改数据、数据处理方法不正确、统计分析方法不合理等问题致使试验结果无法评价的；

4.选用房室模型不合适，导致药动学拟合的部分参数与实测值吻合度差，tmax、Cmax与实测值相差太大。

五、靶动物安全

临床性试验等试验研究设计的合理性、监测、诊断与治疗方法的可行性、统计分析结果的可靠性、提供数据的完整性。

（一）基本要求

靶动物安全性试验是为了了解受试药物在靶动物中的剂量-反应曲线，即从有效作用到毒性作用，甚至致死作用的持续动态变化过程；了解靶动物对药物中毒剂量的临床反应特征等，从而提出受试药物的不良反应、预防措施和临床应用时的注意事项等。一般采用健康动物为受试动物，必要时，可根据具体情况进行其他试验，例如靶动物为犬，可进行健康Beale犬安全性试验、柯利犬（MDR-遗传缺陷）安全性试验，疾病造模后的犬安全性试验等。

1.试验动物的来源、品种，入选和排除标准。一般应包括雌雄两种动物。

2.受试药物的来源、批号等产品信息。

3.给药方案和周期，给药方法、给药剂量、给药间隔和疗程，剂量分组的依据等。安全性研究范围设计一般在超过推荐最大疗程的给药期，给予最大推荐剂量(1x)、3倍(3X)和5倍(5x)剂量。最大推荐剂量(1x)是指在建议的产品标签上规定的最大使用剂量。建议最大剂量用于所使用体重范围内的体重最小动物。一般每组处理时间至少为建议疗程的3倍(例如建议每天给药连续7天，处理应连续2l天；如建议每周给药1次，处理应连续3周)。

4.观察指标：包括临床观察、血液学观察、血液生化检查、尿液检查、尸体剖检、组织病理学检查等。

5.结果分析。

（二）评审要点与结论

1.试验设组、每组动物数等试验设计是否符合指导原则要求；

2.试验过程、试验数据与结果、统计方法是否合理、可信，结论是否准确。注重血液学生理生化指标和尿液指标描述和分析。注重大体病理学和组织病理学结果描述和分析。

3.评审结论：所进行的试验研究、数据与结果、结论能否反映靶动物的安全性，临床用药剂量确定依据是否充分，临床有效性结论准确、合理、可行。所得结论与标签说明书中不良反应等相应项目描述是否合理、一致。

（三）建议不予批准的情形

对于未按照指导原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将建议不予批准：

1.未按照要求完成相应试验，且未合理说明原因的；

2.因试验设计或试验质量及技术控制等问题，如试验动物不符合要求、试验用药物浓度、给药次数或给药体积不合理、试验分组不合理（如缺少空白对照组等）、给药后观察周期不够等，导致试验结果数据不可靠，无法对试验结果进行评价的；

3．靶动物试验数据前后不一，未采用公认的统计方法且未说明原因的，病理组织图片不清晰的。

六、临床试验

临床试验等试验研究设计的合理性、监测、诊断与治疗方法的可行性、统计分析结果的可靠性、提供数据的完整性

（一）基本要求

1.国内外相关的临床试验资料综述：国内外有关该品种临床研究的文献、摘要及近期追踪报道的综述。

2.临床试验批准文件，试验方案、临床试验资料。

兽药临床试验应当参照农业部发布的兽药临床试验技术指导原则进行。采用指导原则以外的其他方法和技术进行试验的，应当提交能证明其科学性的资料。

临床试验的动物数应当符合统计学要求和最低动物数要求。各种临床试验的最低动物数（每个试验组）要求见具体试验指导原则。临床试验对照用兽药应当是已在国内上市销售的兽药。临床试验用兽药和对照用兽药应当经中国兽医药品监察所或者农业部认定的其他兽药检验机构进行检验，检验合格的方可用于试验。兽药临床试验报告不仅要陈述完整的试验过程和试验方法，还要讲清重要数据的来源或背景。如菌、毒、虫株感染剂量的数据。一般应参照相关指导原则去撰写。抗菌药物疗效包括病原菌的清除率。抗菌药物要提交药敏试验数据，必要时考虑PK-PD。此外，内容应完整全面，语言表达明确。应有清晰、完整的阐述，条理分明，避免使用产生歧义和令人费解的语言。结构符合要求，且易于评价。明确交代、直观表示、鼓励采用图表表示等。临床试验报告应包括以下内容：试验名称、试验目的，研究背景、试验的时间的地点，试验的设计者、参与者及辅助人员的相关信息及签名，受试药物和对照药物的信息（如厂家、规格、生产批号等），对照药物的选择依据，试验动物情况（品种与品系、体重、日龄或年龄、健康状况、检疫情况等）及入选和排除标准，试验用各种材料（仪器名称及型号，试剂名称及来源等），给药方案（给药方法、给药剂量、疗程）试验实施的详细过程（试验步骤、观察指标与观察时间、症状与体征），试验数据（实验室检查结果、特殊检查结果），统计与分析（使用的程序、程序版本、统计的方法），试验结果（疗效判定标准），试验分析及讨论，试验结论、不良反应记录与严重不良事件报告方法等。此外还要注明试验人员的工作经历及从事岗位等，已确保具有符合进行该临床试验的基本要求。

（二）评审要点与结论

1、试验分组、每组动物数等试验设计是否符合指导原则要求；

2、试验过程、试验数据与结果、统计方法是否合理、可信，结论是否准确。阳性对照组的对照药物选择依据是否合理。带酸根等活性成分的计量成分的一致性。动物疾病模型的构建是否合理或自然感染病例疾病诊断和评价是否科学。乳房炎和子宫内膜炎病例选择依据是否合理。乳房炎治疗试验需描述体细胞数量变化。

3、评审结论：所进行的试验研究、数据与结果、结论能否反映药物的有效性和对靶动物的安全性，临床用药剂量确定依据是否充分，临床有效性结论准确、合理、可行。临床试验结果是否支持说明书的适应症、靶动物和用法与用量。

（三）建议不予批准的情形

对于未按照指导原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将建议不予批准：

1.未按照要求完成相应试验，且未合理说明原因的；

2.因试验设计或试验质量及技术控制等问题，如试验动物不符合要求、给药方式和剂量不明确、给药次数或给药体积不合理、采样和疗效评价时间点的选择依据不充分等，导致试验结果数据不可靠，无法对试验结果进行评价的；

3.临床试验的动物数低于试验指导原则最低动物数要求,且未给出合理理由解释的。

4.对照药物选择合适。临床试验对照用兽药为未在国内上市销售的兽药，且未给予合理解释的。

5.未提供临床试验用兽药和对照用兽药的中国兽医药品监察所或者农业部认定的其他兽药检验机构的检验报告的。

6.病例诊断标准缺乏可操作性，观察指标选择缺乏针对性。试验数据前后不一，未采用公认的统计方法且未说明原因的，病理组织图片不清晰的；

7.临床试验试验研究数据前后不一，临床用动物背景不清晰，被治疗动物诊断、纳入标准不明确也未说明原因，给药剂量不准确或给药方法不明确，未采用公认的统计方法且未说明原因的，无法评判临床有效性的。

8.临床试验不支持立题目的和依据。

9.试验单位未取得具有相应的资格。

七、生物等效性试验

实验设计有关的因素/变量（药物PK特点、给药剂量、给药途径、单次/多次给药、动物是否有药物残留、动物膳食状态、动物容量计算、剔除条件、采血方案等）的合理性、检测方法的可行性、统计分析结果的可靠性、提供数据的完整性。

遵循原则：《兽用化学药品生物等效性试验指导原则》。

（一）基本要求

（1）生物等效性试验的实施必须遵守GCP原则。

（2）药物要求：受试产品为最终上市产品；参比制剂必须来自于官方批准的合法生产的产品；受试制剂和参比制剂应含有相同的活性成分；受试制剂和参比制剂在开始生物等效性试验前应进行活性成分含量测定；在生物等效性试验开始前，受试制剂的活性成分的某些关键质量特性如溶出度应阐明。

（3）给药剂量：一般情况，血药法生物等效性试验中应以参比制剂标签标示的最高剂量给药。如果采用标签低剂量，应提供支持数据。高于批准剂量给药时，一般不能超过3倍，应提供超剂量时的PK特征及安全范围数据。非线性PK特征的药物、饱和吸收的药物、零级动力学消除的药物、与内源性物质相同的药物均要根据药物特点设计试验，并给出科学依据。

（4）给药途径：受试和参比制剂应采用相同的给药途径和给药部位；如果存在多种给药途径，应分别提交不同给药途径的生物等效性研究报告。

（5）试验设计：首选双周期双序列交叉试验设计（2x2），随机分组，交叉设计，应有足够的清洗期（一般应大于7个消除半衰期）。由于本身特点（如肝药酶诱导剂、半衰期过长等）导致第二周期生物利用度改变、药物残留、血容量过少无法持续采血等应采用平行试验设计。其他替代性试验设计如序贯试验设计、部分重复试验设计、完全重复试验设计等，相应的统计学方法也应提前确定。

（6）单次/多次给药：大多数情况，常规制剂和调释制剂（modified-release drug products,MR），采用单次给药。重复给药的缓释制剂，存在蓄积效应的应采用多次给药，除分析Cmax、AUC等，还应分析谷浓度（C_through）。

（7）试验动物 BE试验必须使用靶动物。为了单独注册用于特定靶动物的仿制药，必须根据参比制剂标签中的每一种主要靶动物单独进行BE试验，在主要种属动物证实生物等效的结果可以外推到标签中的次要种属动物。

（8）膳食状态  试验方案和报告应阐明在饲喂或禁食状态下开展BE试验的合理性，并且要描述饮食和饲料配方。

（9）样本容量 样本容量根据处理的PK参数（如Cmax）均值的最大方差或/和偏差预计达到生物等效所必需的动物数量，所计算的样本容量是正式试验的最少动物数量。

（10）采样和分析  同临床药动学试验。

（11）统计学分析 应符合《生物等效性试验技术要求》中的规定。

（二）评审要点与结论

1.试验设组、每组生物样品数等试验设计是否符合指导原则要求；

2.试验过程、试验数据与结果、统计方法是否合理、可信，结论是否准确。

3.评审结论：所进行的试验研究、数据与结果、结论是否能得出产品生物等效的结论。

（三）建议不予批准的情形

对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据，存在下列问题的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：

1.生物样本检测方法学验证不充分，无法对方法的可行性、可靠性进行评价的；

2.所用分析方法不能满足生物样本检测要求的。

3.因试验数据不完整、不可靠，以及篡改数据、数据处理方法不正确、统计分析方法不合理等问题致使试验结果无法评价的；

4.AUC_0→t和C_max中任何一个参数的评价结果不能满足指导原则中对等效性界值要求的。

八、药物残留

应包括兽药的残留标示物、残留靶组织、每日允许摄入量、最高残留限量、建立残留检测方法和确定休药期的残留消除试验等。

（一）基本要求

1.国内外残留试验资料综述。

首先，明确兽药残留标示物、残留靶组织、每日允许摄入量、最高残留限量的制定依据，对FDA、欧盟、CAC、日本、澳大利亚等不同国家和地区的限度进行分析汇总。

其次，对现有的相关产品的检测方法进行介绍，包括分析方法、检测限、定量限等内容。

再者，对新兽药及其代谢产物在动物组织是否产生残留、残留的程度、残留时间等试验资料进行分析和汇总。

最后，根据残留试验结果，确定本品在靶动物的休药期及确定依据。

2.残留检测方法及文献资料。

方法应满足《兽药残留试验技术规范（试行）》的要求。

主要包括分析方法的选择；确定定量的方法，如外标法、内标法；对检测方法的特异性或选择性、灵敏度（检测限和定量限）、准确度和精密度进行考察，是否符合检测的要求；标准曲线和分析曲线的绘制；考察检测方法的耐用性和适用性、样品的稳定性和分析系统的稳定性等。

在残留检测方法研究中，至少应提供空白基质色谱图、检测限添加浓度的色谱图、定量限添加浓度的色谱图、最高残留限量添加浓度色谱图等典型色谱图。

3.残留消除试验研究资料，包括试验方案。

遵循原则：《兽药残留试验技术规范（试行）》。

确定兽药在食品动物的原形化合物、主要代谢物或残留标示物；确定兽药最高残留限量；建立兽药残留检测方法；测定不同时间点兽药在可食性组织中的原形化合物、主要代谢物或残留标示物的残留浓度及其消除规律；如为注射给药，还应测定兽药在注射部位的残留浓度及其消除规律；确定在推荐的使用条件下动物组织是否产生残留并制定兽药在食品动物使用后的休药期。

抗微生物药和抗寄生虫药还应提供残留物对人肠道菌群的潜在作用，评价对食品加工业的影响资料。

兽药残留试验数据包括在兽药检测方法建立的过程中产生的数据，如精密度、回收率、灵敏度等，还包括残留消除试验中产生的数据，如标准曲线、组织中兽药残留的浓度。对于残留消除试验，应提供每头动物每种可食性组织中的所有采样点的测定数据及所有动物的平均值，不应仅提供所有动物的平均值。

在兽药残留消除规律研究中，色谱图应包括对照品溶液色谱图、空白组织色谱图、空白添加色谱图以及动物给药后实测样品色谱图等典型色谱图。

不同可食性组织应分别按照具体的前处理方法进行检测后获得色谱图，并按照不同的可食性组织分别提供相关的色谱图。

对于空白添加色谱图可以选用定量限或者最高残留限量作为的添加浓度。对于每一张实测样品色谱图应注明该组织的来源，即动物编号及采样的时间点。

（二）评审要点与结论

残留限量、残留检测方法、消除规律等试验研究设计的合理性、检测方法的可行性、统计分析结果的可靠性、提供数据的完整性。

1.最高残留限量制定是否合理；

2.试验分组、每组动物数等试验设计是否符合指导原则要求；试验动物20～25头，一般要求成年健康动物，雌雄各半。

3.给药途径是否与推荐给药途径一致；给药剂量的大小，给药疗程的长短，靶动物的选择是否合理；采样点是否合理。采样组织：肌肉、肝、肾、脂肪；蛋：按每个时间点收集，注明产蛋日期和产蛋鸡号。奶：取4个乳区的混合奶作检测样本。鸡蛋残留检测需连续给药12天。停药后，分5个时间点，每点不少于4～5头动物。在零休药期必须有一个点，最后一点应≤最低检测限。

4.试验过程、试验数据与结果、统计方法是否合理、可信，结论是否准确。

5.评审结论：所进行的试验研究、数据与结果、结论能否准确得出休药期，残留限量确定依据是否充分，残留检测方法是否可行并进行了方法学验证和试验验证且合理、可行。

（三）建议不予批准的情形

对于未按照指导原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将建议不予批准：

1.最高残留限量制定不合理。

2.未按照要求完成相应试验，且未合理说明原因的；

3.因试验设计或试验质量及技术控制等问题，生物样品的检测时间超出了样品稳定性范围，试验动物及数量不符合要求、未采用临床推荐剂量高限、给药次数或给药体积不合理、给药时间未采用最长用药周期、给药途径与临床实际应用不一致、残留试验给药剂量与临床试验不一致（如残留试验饮水给药采用ppm计，而临床试验采用mg/kg体重计），采样点设计不合理（如采样程序最后一点未低于定量限或最高残留限量等）等，导致试验结果数据不可靠，无法对试验结果进行评价的；

4.残留检测方法试验研究数据前后不一，未采用公认的统计方法且未说明原因的，也未进行方法学验证或方法学验证存在明显缺陷，无法评判检测方法可行性的；残留检测方法的定量限无法满足兽药残留消除试验要求，高于最高残留限量的。

5.残留消除试验数据前后不一，未采用公认的统计方法且未说明原因的，采样点不够，无法评判休药期的。